Khúc Thừa Mỹ, quê ở Hồng Châu (nay là huyện Ninh Giang, tỉnh Hải Dương), là con trai của Khúc Hạo, kế vị cha giữ chức Tiết độ sứ Giao Châu vào khoảng năm 917. Năm sinh và năm mất của ông không được sử sách ghi chép rõ ràng.

Khi Khúc Thừa Mỹ lên nắm quyền, tình hình phương Bắc rất phức tạp: nhà Đường đã sụp đổ từ năm 907, Trung Hoa bước vào thời Ngũ Đại loạn lạc, trong khi ở phía nam, họ Lưu dựng nên nước Nam Hán, cũng nhòm ngó Giao Châu. Theo Đại Việt Sử ký Toàn thư, Khúc Thừa Mỹ đã cử sứ sang thần phục và xin được phong tước từ nhà Hậu Lương (chính quyền kế tục nhà Đường ở Trung nguyên) thay vì thừa nhận Nam Hán, và được phong làm Tiết độ sứ.

Hành động này khiến vua Nam Hán là Lưu Nghiễm (Lưu Cung) bất bình, coi đó là sự khước từ thần phục đối với Nam Hán - thế lực gần và có tham vọng trực tiếp hơn đối với Giao Châu. Năm 930, Nam Hán sai tướng Lý Khắc Chính đem quân sang đánh Giao Châu.

Quân họ Khúc không đủ sức chống cự, thành Đại La thất thủ, Khúc Thừa Mỹ bị bắt và bị áp giải về kinh đô Nam Hán là Phiên Ngung (nay thuộc Quảng Châu, Trung Quốc). Sự kiện này chấm dứt gần một phần tư thế kỷ cai quản của họ Khúc, đưa Giao Châu trở lại ách đô hộ của ngoại bang.

Số phận sau đó của Khúc Thừa Mỹ không được sử sách ghi lại rõ. Tuy sự nghiệp tự chủ của họ Khúc kết thúc, nhưng nền móng hành chính và tinh thần tự chủ mà ba đời họ Khúc gây dựng đã đặt cơ sở quan trọng để các thế lực người Việt sau đó, mở đầu là Dương Đình Nghệ, tiếp tục đấu tranh giành lại quyền tự chủ.